edci縮合反應機理

edci縮合反應的機理如下：

1 合成酰胺的方法

合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然後再與胺反應得到酰胺

總體來説仲胺活性高於伯胺，脂肪胺高於芳香胺。

2 羧酸與胺的縮合酰化反應

2、1活性酯法

應用 CDI 與羧酸反應得到活性較高的酰基咪唑，該類反應由於過量的 CDI 會和胺反應得到脲的副產物，因此其用量一定要嚴格控制在 1 當量。其反應是分步進行，胺極易與活性酯反應得到相應的酰化產物。

2、2 碳二亞胺類縮合劑法

使用該類縮合劑一般需要加入酰化催化劑或活化劑如，DMAP ， HOBt ，等等，主要因為反應的第一階段所生成的中間體不穩定，若不用酰化催化劑轉化為相應得活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。

EDCI HOBT，一般用的較多，搭配使用，有時酸的位阻較大或者連有吸電子基團反應或停留在活性酯這一步，一般加鹼，2-3 當量的 DIEA，一般以二氯甲烷為溶劑，溶解性不好時也可用 DMF。（有時加催化量的DMAP，針對有位阻的反應）。

這類縮合劑活性相對要差一些，一般需要和酸先活化 1 小時，再將胺加入。

2、3 鎓鹽類的縮合劑法

鎓鹽類的縮合劑活性較高，從鹽的種類分為兩類一類是碳鎓鹽，目前常用的 HATU，HBTU，等等。另一類為鏻鎓鹽，如 PyBOP。

HATU縮合效果較好但價格較貴， PyBOP 是我們常用的縮合劑中活性最高的，一般在其他方法不反應的條件下考慮。

3 常見副產物以及處理方法

3、1 碳二亞胺類副產物

以 EDCI 為例子，在沒有 HOBT 存在的情況下，反應活性酯容易自身重排成脲：

所以在反應中加入HOBT 以形成相對穩定的活性中間體：

其反應後生成的脲水溶性很好，通常在反應乾淨的情況下，可以用稀酸洗掉，不須進一步純化即可得到乾淨的產品。

在庫反應中，此類縮合劑最常使用的是 EDCI，因其極性相對較大，在分離過程中

不易與產物包裹在一起。不過在產物極性大的情況下，分離過程中可能會帶有 174 的雜MS。

3、2 鎓鹽類副反應

以 HATU 為例，在局部濃度不均勻的情況下，會產生以下副產物：

所以在反應的時候，一般的加料順序，應該是將酸，鹼以及HATU 加到溶劑中，攪

拌均勻再將胺加入，以避免此類副產物。

若產品極性較大的情況下，與 HATU代謝的產物包裹在一起，會產生 117 的雜 MS。由於此副產物254 下沒有紫外吸收，所以在產物極性較大，推薦選取機分。

3、3 TFA帶來的副產物

若前一步反應為 DeBoc，成 TFA 鹽的話，反應之前最好先遊離一下，因為反應可

能會有三氟乙酰化的副產物。此類副產物最常見於脂肪類小分子酸胺coupling的時候。3.4 DMF帶來的副產物

DMF對於許多化合物來説都是良溶劑，並且許多胺即使成鹽，在 DMF中也有不錯

的溶解度，所以許多縮合反應大家都會選取 DMF，但是在反應選取的鹼比較強的情況下，會產生以下副產物：

在反應中如果遇到此類情況，可以用DMA來代替 DMF，會避免此副產物的出現。

4 鹼的選取

一般情況下，TEA和 DIEA是酸胺縮合最常用的鹼，不過在投庫反應中，這兩種鹼

在機分的時候 MS 脱尾，可能會在產物中包裹 101/130 的雜 MS，導致 QC 無法通過，可以選用 NMM 來代替，目前為止，還沒有發現 NMM 導致 QC不過的情況。

對於有手性反應來説，文獻報道中顯示，TEA可能會造成更多的消旋，相對來説DIEA要好很多，NMM 還沒有看到相關的報道。

5 敏感基團

對於有苯酚類的酸胺縮合，有報道稱選用無機鹼會盡可能避免酯的生成，常用

K2CO3 等。

對於吲哚類，咪唑等含有氨基的酸胺縮合反應，如果選取HATU 的話，要注意量的控制，避免最終產物出現副反應，MS加 99。

6 綜述

在反應過程中，如果胺的活性差的話，反應可能會留在活性酯階段。